Ipilimumab

Ipilimumab (varenavn Yervoy, tidligere kjent som MDX-010^[1] og MDX-101), er et monoklonalt antistoff som skal aktivere immunsystemet ved å blokkere molekylet CTLA-4, en proteinreseptor som nedregulerer immunsystemet. CTLA-4 spiller en avgjørende rolle i regulering av kroppens naturlige immunforsvar, og når ipilimumab blokkerer denne aktiviteten, blir kroppens naturlige immunsystem styrket for å kunne angripe og bekjempe kreftcellene.^[2]

Cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) kan gjenkjenne og ødelegge kreftceller. Men en hemmer-mekanisme avbryter denne ødeleggelsen. Ipilimumab slår av den hemmende mekanismen og lar CTL fungere.^[3]

Ipilimumab er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for behandling av malignt melanom, en type hudkreft.^[4][5] Det pågår kliniske undersøkelser for behandling av ikke-småcellet lungekreft, småcellet lungekreft,^[6] urinveiskreft^[7] og metastatisk hormonresistent prostatakreft.^[8]

Konseptet med å bruke anti-CTLA4 antistoffer mot kreft ble først utviklet av James P. Allison mens han var direktør for Cancer Research Laboratory ved University of California, Berkeley.^[9][10] Klinisk utvikling av anti-CTLA4 ble initiert av Medarex, som seinere ble kjøpt opp av legemiddelfirmaet Bristol-Myers Squibb. I 2013 kostet det $120.000 for en behandling.^[11] For sitt arbeid med å utvikle ipilimumab ble Dr. Allison tildelt Laskerprisen i 2015.^[12]

Godkjente bruksområder

Ipilimumab ble godkjent av FDA i mars 2011 for å behandle pasienter med malignt melanom som har utviklet seg med spredning og som ikke kan fjernes ved operasjon.^[13][14][15] 1. februar 2012 godkjente Health Canada ipilimumab for behandling av inoperabel eller metastatisk melanom hos pasienter som ikke lykkes med eller tåler annen systemisk terapi for avansert sykdom.^[16] Ipilimumab ble godkjent i Den europeiske union (EU) for andrelinjebehandling av metastatisk melanom i november 2012.^[17][18] I Norge besluttet Helsedirektoratet 7. mars 2013 at ipilimumab ikke skulle tas inn i de nasjonale handlingsprogrammene mot kreft ^[19], men helseminister Jonas Gahr Støre snudde og sa ja til å bruke ipilimumab mot føflekkreft. Han startet et forskningsprosjekt som skulle gå over fire-fem år^[20].

Skadelige virkninger

Ipilimumab behandling har vært forbundet med alvorlige og potensielt fatale immunologiske bivirkninger ved T-celleaktivering og proliferasjon. De fleste alvorlige bivirkninger berører mage-tarmkanalen: for eksempel magesmerter, oppblåsthet, forstoppelse eller diaré, men også feber, puste- eller urineringsproblemer.^[15][21]

Virkningsmekanisme

T-lymfocyttene kan gjenkjenne og ødelegge kreftceller. Men en hemmende mekanisme avbryter ødeleggelsen. Ipilimumab slår av den inhiberende mekanismen og lar lymfocyttene fortsette å ødelegge kreftceller.^[3]

Kreftceller produserer antigener som immunsystemet bruker for å identifisere dem. Disse antigenene kjennes igjen av dendrittiske celler som presenterer dem for cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) i lymfeknuter. CTL gjenkjenner kreftcellene ved disse antigenene og ødelegger dem. Men sammen med antigener presenterer de dendrittiske cellene også et hemmende signal. Dette signalet binder seg til en reseptor, cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen (CTLA-4) og slår av den cytotoksiske reaksjonen og dermed overlever kreftcellen.^[3]

Ipilimumab binder seg til CTLA-4 og blokkerer det hemmende signalet, slik at CTL kan ødelegge kreftcellene.^{[3][22][23][24][25][26][27]}

Kliniske utprøvinger

På 2000-tallet var man i gang med kliniske studier av ipilimumab på pasienter med føflekkreft, nyrekreft, prostatakreft og eggstokkreft.^[28] I 2007 var det to fullt humane anti CTLA-4^[29] monoklonale antistoffer i avanserte kliniske studier: ipilimumab og tremelimumab (fra Pfizer).^[30][31] Positiv respons ble observert hos 20% av pasientene som levde i mer enn fire år, inkludert noen som har overlevd i 10 år eller mer..^[29]

Malignt melanom

10. desember 2007 la Bristol-Myers Squibb og Medarex frem resultatene av tre studier av ipilimumab for malignt melanom.^[32] De tre studiene testet 487 patienter med avansert hudkreft. En av de tre studiene klarte ikke å oppfylle målet med å krympe svulster med minst 10% av studiens 155 pasienter. Bivirkninger var utslett, diaré og hepatitt. I 2010 ble en studie presentert som viste en median overlevelse på 10 måneder for pasienter med malignt melanom som ble behandlet med ipilimumab, sammenlignet med 6 måneder for de som ble behandlet med gp100, en eksperimentell vaksine (n=676). Ett års overlevelse var på 46% hos dem som bare ble behandlet med ipilimumab, sammenlignet med 25% hos dem som ble behandlet med gp100, og 44% for dem som fikk begge.^[33] Ipilimumab fikk FDA-godkjenning i begynnelsen av 2011.

Referanser

Eksterne lenker

• U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal - Ipilimumab
• U.S. FDA-approved Prescribing Information - ipilimumab