Interleukin 33

Interleukin 33 (IL-33) je protein, který je kódován v lidském těle genem IL33.[1] Může fungovat jako klasický cytokin či jako transkripční faktor.[2]

Funkce

Jedná se o cytokin patřící do rodiny Interleukinu-1, kam patří například také IL-1α, IL-1β, IL-1ra, Il-18, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36ra, IL-37 a IL-38. IL-33 je produkovaný především fibroblasty a epiteliálními a endoteliálními buňkami gastrointestinálního traktu, plic a kůže.[2] Je ligandem pro ST2 receptor (někdy také označovaný jako IL-1RL1), který je hojně exprimován na buňkách vrozené imunity (především eozinofily, bazofily, mastocyty, makrofágy a ILC2) a na Th2 buňkách. Naopak není exprimován na Th1 a regulačních T-lymfocytech. Po jeho navázání dochází k asociaci cytoplazmatického proteinu IL-1RAcP a receptoru přes TIR doménu, k následnému navázání adaptorového proteinu MyD88 a k aktivaci MAPK kinázy, p38, ERK a NFκB.[3] To u Th2 lymfocytů vede k produkci cytokinů IL-5 a IL-13. Navíc může pro Th2 lymfocyty sloužit jako chemoatraktant.[3] IL-33 je často spojován s alergickými a dalšími patologickými stavy, jako například s atopickou dermatitidou, astmatem, anafylaktickým šokem či s nespecifickými střevními záněty.[3][4][5] Naopak se zdá, že u některých chorob má IL-33 protektivní funkci, například u obezity, diabetu 2. typu či u aterosklerózy.[3]

IL-33 slouží také jako transkripční faktor. Na konci aminokyselinové sekvence nemá signalizační peptid, který je charakteristický pro cytokiny IL-1 rodiny, a není tedy sekretovaný z buňky klasickou dráhou přes endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát. V neaktivním stavu se IL-33 nachází v buněčném jádře, kde se váže na heterochromatin přes svůj chromatin-vázající motiv (helix-turn-helix-like motiv).[2][3] Váže se na histony H2A-H2B a způsobuje jejich vyšší kompatibilitu, funguje tedy jako represor transkripce.[3] Během nekrózy či jiného poškození buněk a tkáně je IL-33 uvolňován ve své plné délce z buněk do okolního prostředí a má prozánětlivé vlastnosti, funguje tedy jako alarmin. Při apoptóze je naopak štěpen kaspázami 3/7 a tím jsou jeho prozánětlivé vlastnosti inaktivovány.[3]

Vně buňky je IL-33 během několika hodin inaktivován oxidací důležitých cysteinových zbytků.[2] Dochází k vytvoření disulfidických můstků a to vede následně ke změně struktury molekuly. Tím dochází k regulaci navázání na ST2 receptor.[6] IL-33 také slouží jako senzor některých proteáz asociovaných s různými alergeny, například s roztoči domácího prachu, pylem či bakteriemi a houbami. Pokud je vystaven proteázám, jako elastáze pocházející z neutrofilů nebo chymáze a tryptáze pocházejících z mastocytů, je jimi rozštěpen na menší fragmenty s ještě vyšší aktivitou. To indukuje produkci ILC2.[2]

IL-33 u eozinofilů po navázání stimuluje produkci aniového superoxidu a IL-8 a má vliv na jejich degranulaci a přežití. In vitro aktivuje B1 lymfocyty a stimuluje je k produkci IgM protilátek a cytokinů IL-5 a IL-13. U mastocytů a bazofilů ovlivňuje degranulaci, maturaci, životnost a produkci některých prozánětlivých cytokinů. U makrofágů se podílí na přesmyku na M2 fenotyp.[3]

Evolučně se IL-33 nejspíše podílel na boji proti některým parazitům, jelikož byla ve zvířecích modelech pozorována vyšší produkce IL-33/ST2 při infekci např. Leishmania major, Toxoplasma gondii nebo Trichuris muris.[3]

Klinický význam

Astma

U pacientů trpících astmatem je podle závažnosti onemocnění zvýšená exprese IL-33 ve sliznici, především v bronchiálních epiteliálních a endoteliálních buňkách.[3] U myší byla po intranasální aplikaci IL-33 pozorována indukce antigen-specifických IL-5+ T-lymfocytů, které se významně podílejí na patofyziologii nemoci. Dále došlo k hyperreaktivitě dýchacích cest, hyperplazii Gobletových buněk, eozinofilii, polarizaci makrofágů na M2 fenotyp a akumulaci IL-4, IL-5 a IL-13 v plicích. Naopak myši s defektním IL-33 vykazovaly nižší infiltraci eozinofily a lymfocyty v plicích a nižší hyperreaktivitu a zánět dýchacích cest.[3]

Během astmatu dochází ke zvýšení produkce Th2 cytokinů, IgE a k navýšení exprese receptoru ST2.[7][8] Podávání anti IL-33 snížilo u myší s navozeným astmatem antigenem produkovanou imunitní odpověď. Podobně tomu bylo i v případě ST2 deficiencích myší.[9]

Revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida (RA) je systémové autoimunitní onemocnění, během kterého dochází k chronickému zánětu synoviální tkáně a k následnému poškození kostí a chrupavek. U pacientů trpících RA je zvýšená exprese IL-33 v synoviálních fibroblastech.[10]

Degenerativní onemocnění sítnice

Během degenerativních onemocnění sítnice dochází k navýšení angiogeneze a tím i zhoršení zraku. Buňky retinálního pigmentového epitelu mohou produkovat IL-33 a receptor ST2. Tato produkce může být navýšená v zánětlivém prostředí a zvýšená exprese IL-33 může napomoci regulovat angiogenezi.[11]

Zánětlivá onemocnění kůže

V postižené kůži pacientů s atopickou dermatitidou či psoriázou je více mRNA i proteinů IL-33, než v kůži zdravé. Po např. poškrábání kůže může u těchto nemocí dojít k uvolnění neštěpeného IL-33, který se pak váže na ST2 na různých kožních buňkách a skrz dendritické buňky indukuje rozvoj Th2 imunitní odpovědi. Dále může stimulovat mastocyty k uvolnění biologicky aktivní látek (např. histamin či prostaglandin E2) a může okolní buňky stimulovat k produkci IL-1 a IL-6, což může vést k rozvoji Th17 imunitní odpovědi. Také může indukovat produkci VEGF a být tak zodpovědný za angiogenezi a remodelaci kůže.[3]

Hladiny IL-33 jsou také zvýšené u systémové sklerózy. U myší vedla podkožní injekce tohoto cytokinu k IL-13 závislé fibrotizaci kůže.[3]

Nespecifické střevní záněty

Pacienti s ulcerózní kolitidou mají ve střevech vyšší hladiny ST2 i IL-33, který je exprimován především epiteliálními buňkami a myofibroblasty. Léčba inhibitory TNF-alfa hladiny cirkulujícího IL-33 snižuje, zatímco hladiny ST2 zvyšuje. U Crohnovy choroby vztah k IL-33 nebyl dosud potvrzen.[3]

Reference

  1. IL33 interleukin 33 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov [online]. [cit. 2019-08-20]. Dostupné online. 
  2. a b c d e CHAN, Ben C. L.; LAM, Christopher W. K.; TAM, Lai-Shan. IL33: Roles in Allergic Inflammation and Therapeutic Perspectives. Frontiers in Immunology. 2019-03-04, roč. 10, s. 364. Dostupné online [cit. 2021-05-07]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2019.00364. PMID 30886621. 
  3. a b c d e f g h i j k l m n MILLER, Ashley M. Role of IL-33 in inflammation and disease. Journal of Inflammation. 2011, roč. 8, čís. 1, s. 22. Dostupné online [cit. 2021-05-07]. ISSN 1476-9255. DOI 10.1186/1476-9255-8-22. PMID 21871091. (anglicky) 
  4. MATSUDA, Akio; SAITO, Hirohisa; MATSUMOTO, Kenji. IL-33 Mediates Inflammatory Responses in Human Lung Tissue Cells. The Journal of Immunology. 2010-11-15, roč. 185, čís. 10, s. 5743–5750. PMID: 20926795. Dostupné online [cit. 2019-08-20]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.0903818. PMID 20926795. (anglicky) 
  5. MIRCHANDANI, Ananda S.; SALMOND, Robert J.; LIEW, Foo Y. Interleukin-33 and the function of innate lymphoid cells. Trends in Immunology. 2012-8, roč. 33, čís. 8, s. 389–396. Dostupné online [cit. 2019-08-21]. DOI 10.1016/j.it.2012.04.005. (anglicky) 
  6. COHEN, E. Suzanne; SCOTT, Ian C.; MAJITHIYA, Jayesh B. Oxidation of the alarmin IL-33 regulates ST2-dependent inflammation. Nature Communications. 2015-11, roč. 6, čís. 1. Dostupné online [cit. 2019-08-22]. ISSN 2041-1723. DOI 10.1038/ncomms9327. PMID 26365875. (anglicky) 
  7. XIONG, Li-Xia; CHEN, Hou-Wen; LAI, Xing-Ning. Interleukin-33: Its Emerging Role in Allergic Diseases. Molecules. 2018/7, roč. 23, čís. 7, s. 1665. Dostupné online [cit. 2019-08-20]. DOI 10.3390/molecules23071665. PMID 29987222. (anglicky) 
  8. NETWORK (USERN), Universal Scientific Education and Research; REZAEI, Nima; SADR, Maryam. Serum IL-33 Is Elevated in Children with Asthma and Is Associated with Disease Severity. International Archives of Allergy and Immunology. 2015, roč. 168, čís. 3, s. 193–196. PMID: 26797312. Dostupné online [cit. 2019-08-22]. ISSN 1018-2438. DOI 10.1159/000442413. PMID 26797312. (english) 
  9. DRAKE, Li Yin; KITA, Hirohito. IL-33: biological properties, functions, and roles in airway disease. Immunological Reviews. 2017-7, roč. 278, čís. 1, s. 173–184. Dostupné online [cit. 2019-08-28]. DOI 10.1111/imr.12552. PMID 28658560. (anglicky) 
  10. XU, D.; JIANG, H.-R.; KEWIN, P. IL-33 exacerbates antigen-induced arthritis by activating mast cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008-07-30, roč. 105, čís. 31, s. 10913–10918. Dostupné online [cit. 2019-08-20]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.0801898105. PMID 18667700. (anglicky) 
  11. THEODOROPOULOU, Sofia; COPLAND, David A; LIU, Jian. Interleukin-33 regulates tissue remodelling and inhibits angiogenesis in the eye: IL-33 inhibits ocular angiogenesis. The Journal of Pathology. 2017-1, roč. 241, čís. 1, s. 45–56. Dostupné online [cit. 2019-08-27]. DOI 10.1002/path.4816. PMID 27701734. (anglicky)